2010年,5岁的Emily Whitehead被诊断患有急性淋巴细胞性白血病(ALL)。和其他孩子们相比,Emily是不幸的,但和患有血液肿瘤的孩子们相比,Emily又是幸运的,毕竟ALL预后相对要好一些。经过2轮化疗后,她的双腿出现了坏死性筋膜炎,差一点就要截肢。16个月后,她的病情复发了。医生建议骨髓移植,但她的家人担心毒性反应,于是带她到宾夕法尼亚儿童医院,看看有没有其他办法。在那里,他们听说宾夕法尼亚大学的研究人员正在开发一种称为CART-19的新疗法,能够通过基因工程改造患者自身的T细胞,以杀死肿瘤细胞。

不幸的是,FDA还没有批准CAR-T的临床试验,而Emily的白血病细胞还在不断增加。于是艾米丽回到了当地医院,又接受了一轮强化化疗,她的生命延长了3周,但依然没有缓解。一位肿瘤科医生建议临终关怀。“这对我们来说没有意义,”Emily的父亲说。他们想回到儿童医院,但医生告诉他们,让Emily参加一个试验性的研究对她没有帮助,还是建议临终关怀。

她的父母决定让她加入临床试验,于是她成为了第一个接受CART-19治疗的儿童。 结果,她现在不但活到了12岁,而且让一项接近失败的研究重获新生。 2017年8月,FDA批准了第一个嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法——诺华的tisagenlecleucel,用于治疗25岁以下复发或难治ALL患者,这项疗法使用的就是宾大开发的技术。 尽管适应症很窄,但疗效显著,在诺华的二期试验中,接受tisagenlecleucel治疗的63名儿童中,有83%的人在3个月时保持着完全缓解。

获批对CAR-T来说只是第一步。 Gilead最近以119亿美元收购了 Kite Pharma,KIte的CAR-T技术来自美国国家卫生研究院(NIH),对侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者显示出有效性。还有其他40多家公司正在和多个学术机构合作开发CAR-T技术,用于治疗多种适应症。 早期数据显示CAR-T对血液肿瘤(如复发性慢性淋巴细胞性白血病(CLL)疗效显著,未来也可能显示对实体瘤有效。

CAR-T的出现与大多数科学进步一样,是数百名科学家耗费几十年不断积累的智慧结晶。外科医生William Coley发现了免疫系统治疗癌症的潜力,他在1893年将链球菌注射给不能手术的骨肉瘤患者,观察到了肿瘤缩小。1993年以色列免疫学家Zelig Eshhar造出了第一个CAR-T细胞。CAR-T的故事告诉我们,科学家们持久的热情是科学进步的基础。

宾大CAR-T的主要研究者Carl June回忆说:“好几次我都差点儿放弃了。”在早期职业生涯中,他通过改造HIV患者的T细胞并在体外诱导扩增,来增强患者的免疫功能 。 他本来可以继续专注于基础研究,但后来他和同事Bruce Levine采用这种技术来改造病人的T细胞,以治疗白血病。 1996年,他的太太41岁时被诊断患有卵巢癌。 Carl June想让一家制药公司提供他所需要的工具来尝试免疫治疗,但没有成功。他的太太于2001年去世,于是Carl June决定将新的免疫学成果应用于癌症治疗的发展。

科学转化的困难依然艰巨。 这个领域充满了怀疑和挫折,NIH不愿意资助临床试验。 再一次,悲剧推动了科学进步。 2001年,Barbara和Edward Netter的儿媳死于乳腺癌,于是他们建立了癌症基因治疗联盟(ACGT),希望开发新的治疗方法。 2008年,ACGT资助Carl June和他的同事David Porter 100万美元,这些钱足以用CART-19治疗最初的3名复发性CLL患者。 3名患者中有2人获得了完全缓解,但这时钱已经花光了。 由于病例太少,不能在统计学上证明有效性,他们只好作为病例报告来发表论文。很快NIH提供了资金,同时诺华从宾大购买了CAR-T技术的授权。 但是,Carl June也承认,自己没有十足的信心:“我们会不会只是运气好? 这几个病人有代表性吗? 疗效能持续吗?”

的确,个例是没有说服力的,甚至大多时候最终是会失败的。Jesse Gelsinger在一次临床试验中死亡,导致基因治疗的进程至少放缓了10年。 Carl June和Stephan Grupp(儿童医院肿瘤科医生,CART-19儿童临床试验的主要研究者)也承认,如果Emily死了,恐怕CAR-T也就搞不下去了。 任何新药的一期试验都可能发生意想不到的毒性反应,糟糕的是,将致命的毒性反应与可治疗的毒性反应区分开来通常需要时间,甚至付出生命的代价。

Emily就是一个例子。 在第三次回输CART-19后,她出现了高热,呼吸衰竭和休克,需要使用3种升压药。 我们现在已经知道,Emily当时出现的反应是细胞因子释放综合征(CRS),诺华二期试验中78%的患者都会出现CRS,但当时没有人知道为什么会出现这种反应,更不知道如何治疗。

Emily幸运的挺过来了,这可能应验了那句老话——机会偏爱有准备的人。根据试验方案,受试者的血液会被送去进行细胞因子分析,大约需要2周出结果。但是,随着Emily的情况迅速恶化,Grupp要求实验室加急检测。2小时后,他拿到了结果,显示Emily的白细胞介素-6(IL-6)升高了1000倍。Grupp回忆说,所有医生都盯着化验单,但没有人想到是IL-6引起的,于是他们开始思考如何消除IL-6的影响。当时Carl June正在西雅图发表演讲,他得知检查结果后,想到了一个办法。当时他的女儿患有少年类风湿关节炎,刚刚开始服用tocilizumab,这是一种以IL-6为靶点的单克隆抗体。于是大家决定用IL-6治疗Emily的CRS,但麻烦又来了:tocilizumab还没获批,如何让Emily及时用上这种新药呢?

幸运女神再次照顾了他们。tocilizumab是治疗风湿病的院内制剂,这意味着,不需要等待长达2天。当天晚上8点,Emily就用上这种新药。 几个小时之内,她就开始缓解,效果来的太快,以至于她的医生差点儿没能及时停掉升压药。 在她7岁生日那天,Emily醒了。 8天后,根据骨髓活检结果,Grupp报告说治疗有效。

尽管CAR-T的疗效令人印象深刻,但仍有很多问题没有解决。 不同的CAR-T产品,疗效和毒性也不同。有的CAR-T被设计成可以识别不同的抗原,有的则含有不同类型和数量的共刺激结构域以诱导扩增。以CART-19为例,它被设计为能够与表达CD19抗原的淋巴细胞结合,CD19是白血病B细胞的特异性标志,而且人体可以耐受B细胞发育不良,这让CD19成为理想的靶标。对于实体瘤,找到理想的靶标,克服肿瘤微环境的影响,都是目前的挑战。毒性反应也是很大的风险,虽然tocilizumab可以用于治疗CRS,但其他毒性反应如脑水肿,仍然没有很好的治疗方法。

同时,CAR-T的价格也成为了众矢之的。批评者认为,CAR-T的基础研究花的是纳税人的钱,tisagenlecleucel的47.5万美元的定价太贵了而且不合理。而制药公司则认为生产CAR-T的成本很高,而且他们已经为临床试验投入了巨资。

暂时把钱的问题放到一边吧。我们希望CAR-T能够不断进步,患者能够维持缓解,甚至有一天能够治愈癌症。医学的进步不是用钱就能堆出来的,患者和科学家们的希望、远见与坚持,才是成功的基础。

 

Lisa Rosenbaum, M.D.原著,2017年9月13日发表于NEJM.org,原文题目为Tragedy, Perseverance, and Chance — The Story of CAR-T Therapy